N-甲基-D-天冬氨酸離子型谷氨酸受體（NMDARs）在突觸發(fā)生、突觸成熟、長期可塑性、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動和認(rèn)知中起著關(guān)鍵作用。NMDAR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)異常與許多神經(jīng)精神疾病有關(guān)。因此，確定NMDAR生理和病理作用的分子機(jī)制一直是研究的一個主要領(lǐng)域。在過去的幾十年里，大量文獻(xiàn)揭示了離子型谷氨酸受體的生理學(xué)不能局限于流動離子，并涉及控制健康和疾病中突觸傳遞的其他方面。

【資料圖】

近日，法國波爾多大學(xué)Julien P. Dupuis等人在Neuron發(fā)表重要綜述，總結(jié)了神經(jīng)可塑性和認(rèn)知相關(guān)的突觸后NMDAR信號的新維度，如NMDAR復(fù)合物的納米級組織、其活性依賴性再分配和非離子性信號能力。同時，還討論了這些過程的失調(diào)如何直接導(dǎo)致NMDAR功能障礙相關(guān)的腦疾病。

1、NMDAR的組裝和轉(zhuǎn)運(yùn)

從它們在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的合成到它們在突觸中的插入，NMDAR通過一系列細(xì)胞器和隔室進(jìn)行運(yùn)輸，遵循已被充分描述和最近綜述過的途徑[Fig.1]。了解NMDARs是如何在突觸內(nèi)組織的一直是一個深入的研究領(lǐng)域。超分辨率成像的出現(xiàn)揭示了受體組織的緊密性，首次觀察到表面和細(xì)胞內(nèi)GluN2A-和GluN2B-NMDAR的納米級分布。突觸GluN2A-和GluN2B-NMDARs的納米級組織在海馬神經(jīng)元中是不同的。只有一小部分（30%）GluN2A-和GluN2B-NMDARs納米結(jié)構(gòu)域在海馬突觸內(nèi)重疊。

Figure 1 神經(jīng)元內(nèi)NMDAR結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運(yùn)

NMDAR和許多其他神經(jīng)遞質(zhì)受體是在海馬突觸的納米結(jié)構(gòu)域內(nèi)組織的，這一事實(shí)強(qiáng)化了突觸后復(fù)合體是一個高度分區(qū)化的結(jié)構(gòu)，納米聚集似乎是突觸后蛋白質(zhì)組織的主要特征。隨著GluN2A-和GluN2B-NMDARs的納米級組織的分化，當(dāng)動作電位序列觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣的大量局部增加時，這些受體可能不同傾向地產(chǎn)生鈣依賴性失活。

使用整體（例如，光漂白后的熒光恢復(fù)）或單分子（例如，單納米顆粒跟蹤）成像方法進(jìn)行的體外和離體研究表明，在特定的觀察時間點(diǎn)，只有20%至50%的突觸NMDAR是可移動的[Fig.2]。NMDARs在神經(jīng)元表面沒有表現(xiàn)出不受限制的布朗運(yùn)動這一事實(shí)反映了多種生物物理約束的存在（例如，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、異質(zhì)性脂質(zhì)組成和粘度）。

Figure 2 NMDAR在海馬神經(jīng)元質(zhì)膜上的組織與擴(kuò)散

總之，NMDAR表面的擴(kuò)散和分布似乎受到多種因素的嚴(yán)格控制。表面NMDAR不斷感知其直接環(huán)境，并在給定時間將局部影響的總和轉(zhuǎn)化為表面擴(kuò)散和位置的調(diào)整。從進(jìn)化的角度來看，這種高度的調(diào)控可能是祖先分子可塑性的裝置。許多調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待確定，NMDAR表面組織和表面擴(kuò)散的活性依賴性或疾病相關(guān)調(diào)節(jié)的生理意義是有待探索的全新領(lǐng)域。

2、NMDAR在長期突觸可塑性中的非經(jīng)典作用

2.1 突觸NMDAR數(shù)量的活性依賴性變化：NMDAR-LTP和-LTD

NMDAR作為AMPARs數(shù)量長期上調(diào)或下調(diào)的觸發(fā)因素之關(guān)鍵作用外，越來越多的證據(jù)表明，NMDAR本身也有助于突觸信息傳遞，并經(jīng)歷活動依賴性重塑和長期可塑性。它與AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞可塑性同時或獨(dú)立地表達(dá)。通常，NMDAR-LTP和-LTD的誘導(dǎo)都需要NMDARs的激活以及胞漿Ca2+濃度的升高，可塑性的方向可能取決于引發(fā)的內(nèi)部Ca2+瞬變的幅度。

2.2 突觸NMDAR特性和組成的活性依賴性變化

NMDAR的可塑性也可以來自受體特性的改變，而不是數(shù)量。還可能包括突觸NMDAR組成的重塑。事實(shí)上，神經(jīng)元成熟、視覺或嗅覺體驗、穩(wěn)態(tài)或活動引發(fā)的長期可塑性和記憶形成都伴隨著GluN2B-NMDAR貢獻(xiàn)的減少和GluN2A-NMDAR貢獻(xiàn)的增加[Fig.3A]。通常，增加GluN2B-NMDAR的作用將有利于LTP的誘導(dǎo)，而增加GluN2A-NMDAR的作用將進(jìn)一步提高LTP的閾值。

最近的研究揭示了GluN2A和GluN2B-NMDARs不是隨機(jī)分布在突觸上，而是組織在不同且基本上不重疊的納米結(jié)構(gòu)域中，并且與CaMKIIa的相互作用是組織GluN2B-NMDAR的關(guān)鍵。

突觸處的NMDARs信號傳導(dǎo)可能來自GluN2A-和GluN2B-NMDAR復(fù)合物的納米級鑲嵌，其中（1）穩(wěn)定的GluN2A-NMDAR納米結(jié)構(gòu)域充當(dāng)離子性鈣提供方以觸發(fā)激酶活化，而（2）不穩(wěn)定的Glu2B-NMDAR穿梭并為細(xì)胞內(nèi)信號伴侶提供結(jié)構(gòu)支架[Fig.3B]。

Figure 3 海馬谷氨酸能突觸中NMDAR依賴性長期突觸可塑性

3、NMDAR在神經(jīng)和精神疾病中的非典型功能障礙

抗NMDAR功能障礙的治療嘗試一直失敗。這種失敗的一種可能解釋是，大多數(shù)策略都只針對NMDAR通道特性，相比之下，很少有人嘗試作用于NMDAR傳遞的其他維度（例如，表面擴(kuò)散、突觸/突觸外平衡），這可能是創(chuàng)新治療干預(yù)的一個很有前途的領(lǐng)域。

Figure 4 腦病理中NMDAR功能的改變：一個多層次模型

3.1 抗NMDAR腦炎

NMDARs的非典型改變在腦部疾病中具有直接病因作用的第一個證據(jù)來自自身免疫性疾病，即抗NMDAR腦炎。在海馬神經(jīng)元中進(jìn)行的單個納米顆粒跟蹤實(shí)驗表明，NMDAR-Abs在暴露后不久，深刻地改變了NMDARs的表面擴(kuò)散和組織，同時誘導(dǎo)突觸NMDAR快速擴(kuò)散和突觸外受體的重組。而NMDAR-Abs不會急性改變NMDAR通道特性[Fig.4B]。

3.2 GRIN疾病

全外顯子組測序最近發(fā)現(xiàn)了GRIN基因的大量遺傳變異。這些致病性變異導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙，歸類為GRIN障礙，其特征是類似的智力殘疾和其他障礙綜合征（癲癇、自閉癥、運(yùn)動障礙、精神分裂癥或行為障礙）。這些變體聚集在NMDAR亞基的特定區(qū)域（NTD、ABD、TMD和羧基末端結(jié)構(gòu)域[CTD]），并可導(dǎo)致獨(dú)特的功能損傷[Fig.4C]。

3.3 阿爾茨海默病

β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集在阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)展中起著重要作用，特別是通過影響興奮性神經(jīng)傳遞。Aβ以多種方式干擾NMDARs突觸功能，并損害其表面表達(dá)和功能，對GluN2B-NMDAR具有明顯的傾向，從而阻斷突觸可塑性，導(dǎo)致樹突棘丟失和記憶缺陷。因此，異常的非離子性NMDAR信號傳導(dǎo)作為AD突觸功能障礙的一個新特征出現(xiàn)，并增加了NMDAR跨膜和胞質(zhì)支架（即EphB2R、PSD-95）的表達(dá)，可能代表了緩解與該疾病相關(guān)的突觸和認(rèn)知缺陷的新治療策略[Fig.4D]。

總結(jié)與展望

本文中強(qiáng)調(diào)了NMDAR信號傳導(dǎo)的幾個新發(fā)現(xiàn)的維度，還強(qiáng)調(diào)了配體結(jié)合和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用如何改變納米尺度的組織，非常規(guī)NMDAR亞型在整個大腦中表達(dá)以支持特定功能的位置和比例，或者通過非離子性NMDAR信號傳導(dǎo)可以引發(fā)樹突棘的結(jié)構(gòu)可塑性。這些過程的異常失調(diào)可能直接參與NMDAR功能障礙相關(guān)腦疾病的病因，推進(jìn)該領(lǐng)域的探索有助于確定新的靶點(diǎn)和確定治療干預(yù)的創(chuàng)新策略。

最后，弄清楚非常規(guī)三異聚體或GluN3A-NMDAR的功能障礙會如何影響大腦狀態(tài)將是主要的興趣所在。GluN1/3A興奮性甘氨酸受體獨(dú)特的生物物理和門控特性、細(xì)胞類型選擇性和區(qū)域限制性表達(dá)可能使其成為有利的藥物靶點(diǎn)，而這些靶點(diǎn)可能不易受到針對普遍表達(dá)的經(jīng)典NMDAR的化合物的不良影響。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.002

參考文獻(xiàn)

Dupuis, Julien P et al. “NMDA receptor functions in health and disease: Old actor, new dimensions.” Neuron, S0896-6273(23)00344-6. 17 May. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.05.002

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）